Alzheimers Dement：人类疱疹病毒HSV-1可能通过转座因子导致阿尔茨海默病

来自一项发表在Alzheimer's & Dementia期刊上的研究中，来自克利夫兰诊所基因组中心的研究人员概述了人类单纯疱疹病毒1型（human herpes simplex virus-1, HSV-1）在衰老大脑中导致阿尔茨海默病的途径。他们还指出两种经美国食品药品管理局（FDA）批准的商用药物在实验室环境中逆转了这一途径。

这些发现是支持包括HSV-1在内的人类疱疹病毒（human herpesviruses, HHV）与阿尔茨海默病之间先前有争议的联系的第一个具体证据。论文通讯作者、克利夫兰诊所基因组中心主任Feixiong Cheng博士说，说明HHV引发痴呆症的潜力有助于继续努力预防和治疗神经退行性疾病。。

对大多数人来说，感染HHV只是生活中一个不方便或无害的事实。许多HHV单独存在于全世界很大一部分人中，这意味着地球上几乎每个人在成年后都会感染至少三种HHV。其中的一些HHV不会引起症状，而另一些HHV只会引起轻微疾病，如单核细胞增多症或水痘。然而，即使在这些疾病消退后，感染者在余生中仍然携带HHV，偶尔会出现唇疱疹等轻微症状。

虽然HHV在被抑制时通常是无害的，但越来越多的证据表明，人体的免疫系统可能会失去抑制它们的能力。随着年龄的增长，怀孕期间和生病后，这种情形就可能会自然发生。最近的研究表明，随着HHV变得越来越活跃，它们可以引发疾病，包括妊娠并发症、出生缺陷或儿童发育迟缓，甚至癌症。

越来越明显的是，HSV（包括HSV-1和HSV-2）和其他HHV是老年疾病的危险因素，但尚未得到充分的研究。间接证据表明HSV-1与阿尔茨海默病有关，但这些现象是如何联系在一起的，目前还没有解释。

HHV阳性的阿尔茨海默病大脑中的转座因子失调

Cheng 博士假设，潜在的HSV-1感染可以通过直接激活他的实验室之前认为的与衰老大脑中的疾病进展存在关联的转座因子（transposable element）来引发阿尔茨海默病。转座因子是一个DNA小片段，经激活后可以“跳出”人体的染色体，并随机移动到人体DNA的遥远区域。这些转座因子重新整合到人体基因组的这些新区域，破坏了它们所干扰的基因的功能。人类几乎一半的DNA由转座因子组成，随着年龄的增长，这些转座因子变得更加活跃。

在绘制了衰老大脑中与阿尔茨海默病相关的所有转座因子后，Cheng博士及其团队分析了四个公开可用的数据集，其中包含数百个健康的和受阿尔茨海默病影响的脑细胞的RNA测序数据。

该团队发现，与未感染或健康的大脑相比，在含有HSV-1 RNA的阿尔茨海默病患者大脑中，有几种转座因子的活性更高。然后，他们测试了HSV-1感染的脑细胞，以查看这几种转座因子是否被激活，以及对神经炎症和与阿尔茨海默病相关的蛋白积累的影响。

最终，他们给出了一个关于HSV-1与阿尔茨海默病的特征之间存在联系的分步指南：（1）个体感染HSV-1，或其潜伏的HSV-1感染随着年龄的增长而变得更加活跃；（2）HSV-1与诸如LINE-1之类的转座因子激活有关；（3）这些转座因子破坏了大脑中与tau蛋白和类似的阿尔茨海默病相关蛋白积累相关的关键遗传过程；（4）这些积累的蛋白会导致炎症和神经退变。

接着，该团队使用人工智能分析了8000万份公开的患者健康记录，以了解服用抗病毒疱疹药物的人在以后的生活中是否会减少阿尔茨海默病的诊断。抗病毒疱疹药物伐昔洛韦（valacyclovir）和阿昔洛韦（acyclovir）与阿尔茨海默病病例的显著减少有关。用这些药物治疗实验室模型似乎可以逆转HSV-1感染导致阿尔茨海默病的途径，从机制上支持他们在现实世界患者数据中观察到的结果。

Cheng 博士说，“这些结果进一步表明了HSV-1感染与阿尔茨海默病之间的潜在关系，并提供了两种潜在的候选药物，可能为一种目前无法治愈的疾病提供治疗。我们希望我们的发现，如果得到广泛应用，也能为治疗与HHV或与其他病毒相关的其他神经系统疾病提供新的策略。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yayan Feng et al, Human herpesvirus‐associated transposable element activation in human aging brains with Alzheimer's disease, Alzheimer's & Dementia (2025). DOI: 10.1002/alz.14595.